专家课堂|追寻AS关键治疗靶点,探索精准治疗之路

发布时间:2020-10-14 聚合阅读:
原标题:专家课堂|追寻AS关键治疗靶点,探索精准治疗之路生物制剂可靶向针对疾病关键因子,为强直性脊柱炎治疗带来了革命性变化。现在,生物制剂正迈向更加精准的白介素...

原标题:专家课堂| 追寻AS关键治疗靶点,探索精准治疗之路

生物制剂可靶向针对疾病关键因子,为强直性脊柱炎治疗带来了革命性变化。现在,生物制剂正迈向更加精准的白介素时代。

强直性脊柱炎(AS)为一种较常见的慢性疾病,致残率高,不仅对患者生活造成严重影响,也给家庭与社会带来了沉重经济负担。流行病学调查显示,我国AS患病率为0.3%-0.5%,患者总数约300-600万。

过去, AS的治疗手段有限,主要为非甾体类抗炎药(NSAIDs),但控制疾病活动度的效果往往不尽人意。随着疾病基础研究的深入与药物研发手段的进步,21世纪以来,多种靶向针对细胞因子的生物制剂陆续问世,为AS的治疗与管理带来了巨大变化。

在脊柱关节炎(SpA)新视界系列讲座中, 中国人民解放军总医院朱剑教授、南京医科大学第一附属医院谈文峰教授、天津市第一中心医院龚宝琪教授,就AS治疗的发展与变迁进行了深入讲解。医学界特撷取精彩内容,以飨读者。

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立足过往,放眼未来:探索AS达标治疗的困境

朱剑教授的讲题为《继往开来——强直性脊柱炎的发展变迁》,详细介绍了人们对AS疾病的认识及治疗手段的变化。

AS是一种“历史悠久”的疾病,对AS的病理描述最早可追溯到1695年,爱尔兰医生Bernard Connor从尸体骨骼中发现胸椎和腰椎的融合。19世纪90年代,俄国医生Wladimir von Bechterew等多位专家对AS进行了临床描述。1904年,人们首次使用“强直性脊柱炎”定义该疾病。

此后100年间,随着类风湿因子的发现,AS从RA中分离出来成为独立的疾病,人们继而发现了AS与HLA-B27的相关性。从“中轴型脊柱关节炎”(axSpA)这一名称的问世,再到建立axSpA的ASAS分类标准,这些变化都反映了人们对疾病 认识不断加深。

AS与大多数自身免疫炎症性疾病类似,其发病机制呈多因性,遗传易感性和环境触发因素相互作用,共同参与了疾病的发生发展。目前人们普遍认为,AS发病是在基因易感性基础上,由机械应力、微生物感染等多种因素诱发,通过一系列固有免疫和适应性免疫细胞因子作用所导致的广泛改变,包括起始炎症、后续骨炎、骨破坏以及骨修复和新骨形成,可对机体产生广泛影响。

目前,NSAIDs仍然临床上AS治疗的常用药,也是多个指南推荐的一线治疗方案。然而,在NSAIDs能否延缓结构进展的问题上,不同临床试验结果不同,因此尚有争议。21世纪以来,多种生物制剂陆续问世,并在AS领域开展了多项临床研究。其中,肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂与白介素(IL)-17抑制剂已证实对axSpA和银屑病关节炎(PsA)均有效,并得到欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和美国风湿病学会(ACR)指南的推荐。而IL-12/23抑制剂的AS临床试验结果宣告失败,新靶点药物PDE4抑制剂效果存疑。此外,越来越多证据表明JAK抑制剂对AS有效。

随着AS治疗手段日渐丰富,我们的治疗观念也越来越积极。但目前在临床上,对AS达标治疗的治疗管理目标尚存在一定争议。ASAS/EULAR指南指出,临床应采用疾病活动度为基础的目标治疗策略。ACR指南则认为,由于缺乏达标治疗的直接证据,不建议采用以疾病活动度为基础的达标治疗策略,而应基于医生评估进行治疗。

虽然对治疗目标认识目前仍无统一的意见,但达标治疗无疑有助于提高患者依从性,为患者带来更多获益。在中国,医生应结合患者实际情况,积极制定适合中国人的治疗策略,以改善患者预后。

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精准作用,直击制剂靶点:探索AS发病机制之谜

谈文峰教授在题为《从机制看TNFi和IL-17Ai在AS的前世今生》的讲座里,详细介绍了AS领域两大常用生物制剂——TNF-α抑制剂与IL-17抑制剂的作用机制与部分研究数据。

AS发病机制复杂,固有免疫和适应性免疫均参与其中。参与细胞有巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、Th1、Th2、Th17、Th22、T调节细胞、CD8+T细胞等,细胞因子则主要包括TNF-α、IL-17、IL-13、IL-1、IL-6、IL-22、IFN-Y、RANKL等,过程中涉及多种信号转导通路。众多免疫细胞和细胞因子交织成的免疫网络和通路更是纷繁复杂。然而,并非所有细胞因子均能作为AS治疗靶点。

IL-23抑制剂、IL-6抑制剂、IL-1抑制剂、PDE4抑制剂治疗AS的临床试验均以失败告终,而JAK抑制剂治疗AS的有效性尚在临床试验观察中。目前针对IL-22在AS的研究仅在机制层面,尚无针对IL-22治疗AS的药物问世。STAT3磷酸化参与了AS患者的关节炎和附着点炎进展,STAT3-p抑制剂可能是一种潜在的AS治疗药物。IL-36可显著上调TNF-α及IL-23的分泌,或可成为SpA治疗的新靶点。

目前,TNF-α抑制剂和 IL-17抑制剂是治疗AS的主要生物制剂。

TNF具有多种生物学功能,产生和分布均非常广泛。TNF两种受体TNFR1和TNFR2在AS炎症、骨侵蚀和新骨形成中发挥相反的作用。TNFR1具有促炎作用,介导组织分解代谢;TNFR2具有抗炎作用,介导组织合成代谢。

TNF在AS中对成骨的作用呈双向性,针对nr-SpA患者的长期研究显示, TNF-α抑制剂治疗可有效抑制炎症,却未能抑制骨融合。据报道,20%-30%的axSpA患者对 TNF-α抑制剂反应不足,且存在许多安全性问题,如严重感染和肿瘤风险等。新一代作用更加精准的TNF类药物已在积极研发中,如选择性TNFR1拮抗剂、选择性TNFR2激动剂等。

IL-17A同时来源于固有 免疫和获得性免疫,可引发一系列病理反应。基础研究表明,在SpA发病过程中,附着点部位IL-17可能不依赖于IL-23,而是由局部间充质干细胞与局部T细胞的直接相互作用而介导。IL-17A参与了附着点炎的全过程,最终导致不可逆结构损伤。

IL-17A抑制剂药物司库奇尤单抗可同时抑制两种来源IL-17A,阻断下游一系列炎症性生物效应,控制症状的同时,可延缓结构破坏。这一机制也得到了临床研究结果的证实。小样本研究显示,司库奇尤单抗治疗后部分患者椎体边缘脂肪沉积消失。另有MEASURE1研究显示,近80%的司库奇尤单抗治疗组AS患者在4年内未出现结构进展。

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强强对话,巅峰对决:IL-17A抑制剂 PK TNF-α抑制剂

TNF-α抑制剂的问世曾经为风湿免疫科疾病的治疗带来了革命性改变,而IL-17A抑制剂获批则把生物制剂治疗进一步推入到白介素时代。IL-17A抑制剂与TNF-α抑制剂相比在机制、疗效、安全性、便捷性、免疫原性等方面究竟有哪些不同?龚宝琪教授在题为《AS治疗面面观——IL-17A与TNF-α抑制剂》的讲座中对两者进行了比较。

司库奇尤单抗作为全人源IL-17A单克隆抗体,可显著改善AS患者症状、体征和炎性指标,提高患者生活质量。随访时间长达5年的MEASURE 2研究结果显示出司库奇尤单抗 疗效持久,治疗5年时患者ASAS20应答率仍达67%,ASA40应答率达50%。

脊柱结构损伤可导致患者出现不可逆的残疾,TNF-α抑制剂治疗可以明显改善炎症,但并不能抑制新骨形成所造成的结构损伤。然而,MEASURE 1研究显示,患者接受司库奇尤单抗治疗208周时,近80%患者较基线时未出现放射学损伤(mSASSS评分自基线的变化值<2)。vander Heijde D在2018年发表综述也指出,相较于其他治疗药物,持续应用司库奇尤单抗治疗2年,对AS患者影像学进展的抑制效果较好,2年内mSASSS值较基线变化最少(0.3)。但目前还缺乏对各类治疗药物对影像学进展抑制效果的头对头比较。

在安全性方面,既往应用TNF-α抑制剂发现患者的结核和HBV再激活风险增加,另外还可能增加严重感染、肿瘤、以及神经系统疾病风险;而在现有的AS治疗研究中,尚未见使用司库奇尤单抗致结核易感性增加或HBV再激活的报道,且不增加肿瘤风险。长期临床研究汇总分析也显示,司库奇尤单抗在AS治疗中的安全性良好,特别关注的葡萄膜炎和炎症性肠病(IBD)风险与整体AS人群相似。

生物制剂的免疫原性与多种因素相关,抗药抗体的产生是生物制剂继发性失效的重要原因,还可能增加不良事件风险。司库奇尤单抗是全人源的单克隆抗体,免疫原性低,机体产生抗药抗体的发生率<1%,远低于TNF-α抑制剂。

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总结

? 随着基础研究深入分子水平,人们已认识到,AS疾病机制复杂,多种细胞因子参与其中。

? 然而,并非所有的细胞因子均能作为AS治疗靶点,多种靶向针对细胞因子的生物制剂在AS领域的临床研究均以失败告终。

? 目前在AS领域,常用生物制剂主要为TNF-α抑制剂及IL-17A抑制剂。

? IL-17A在AS发生发展的多个环节中扮演了重要角色,参与了附着点炎发展与病理性新骨形成,可导致不可逆结构损伤。

? 靶向针对IL-17A的司库奇尤单抗可有效改善患者症状与体征,降低疾病活动度,提高患者生活质量。临床研究还证实其可延缓AS影像学进展,减少结构损伤。

? 司库奇尤单抗整体安全性良好,目前未见致结核易感性增加或HBV再激活的报道。

? 作为全人源生物制剂,司库奇尤单抗免疫原性低,抗药抗体发生率<1%。